在制药行业中，人眼给药是一个发展速度非常快的领域，但也是最具有挑战性的领域。眼睛的固有构造和生理机能使药物难以到达作用部位并取得长期疗效。尽管存在这些限制，但由于患者需求的不断增长，眼科治疗依然非常热门。药品开发人员正在积极寻找解决方案，以克服上述障碍并有效输送眼科药物。

眼科药物开发的发展

近几年来，眼后部又称眼后节的给药，一直是眼科行业关注的重点。随着不断创新和发展，配方设计师可以更有效地向眼后部给药。因此，眼后部给药领域中出现了多种突破性疗法，例如VEGF抑制疗法，以及具有生物降解性的玻璃体植入物。毫无疑问，在医药市场中，此类复合注射剂扮演着重要角色，而对于外包服务及CDMO来说亦是如此。。

眼部注射类产品近期有所增长，但对于眼科商业产品和正在研发的产品来说，外用剂型仍然是应用最广泛的剂型。这种趋势推动了眼科疾病疗法研发的全面快速发展。但在配方领域，所有的眼科药品剂型都面临着多种挑战。Barbara Morgan博士是路博润生命科学健康部（LLS健康部）的全球医药业务主管。今天我们与她一起，谈一谈行业内的趋势，了解眼部解剖结构和化学构成为眼科药品带来的挑战，以及克服这些挑战的办法。

眼科引语——LLS健康

图表1：关于外用眼科医药的引言

眼前部给药是什么，都有哪些相关的挑战？

眼部给药可分为两种：眼后部和前部给药。两种都有自己的独特挑战。眼前部给药主要影响眼睛前段部分，通常会穿透角膜，达到给药目的。角膜是覆盖在眼睛可见部分的透明层，用于聚焦光线。如滴眼液等外用液体制剂，包括溶液、混悬剂和乳化剂，都会利用角膜进行药物输送。

“一般来说，外用剂型的问题在于，一滴标准滴眼药水中只有1-5%的药物成分能被作用部分吸收。”Barbara解释道， “这主要是由于药物必须通过复杂的路径才能有效地穿透靶组织。”

标准外用药剂的固有性质，以及眼睛的自然结构和机制，是导致眼部外用要给药难的主要因素之一。一般的眼药水为30-50μL，而眼泪膜容量仅为6-8μL，导致药物产品大量浪费，极大地限制了眼部给药效率。

而余下少量液体药剂的吸收情况也不容乐观。眼部固有的液体排出功能加上眨眼的行为，使得外用药品得不到足够的停留时间，因而吸收效果也不理想。如果不采用有助于克服这些挑战的不同成分和技术，只能通过频繁用药，才能保持有效药物成分水平。但是，频繁用药可能导致：

中毒和过度用药
由于药品使用不方便，导致患者依从度降低
如果药品中含有昂贵的活性医药成分（API），则会增加成本

配方设计师该如何克服当下眼部给药的挑战？

“这个问题并没有一劳永逸的答案。”Barbara说，“角膜的天然抗渗透性非常强。所以，除了让药品更易被角膜吸收外，改善眼前部给药效率最好的办法是延长药品在眼睛表面的停留时间。对于滴眼药水来说，关键在于黏膜粘附性或生物粘附性。”

生物粘附性的一般定义是两个表面之间的粘附，其中至少有一个是生物性表面。对于外用眼科药物来说，一个表面是液体药物形成的表面，另一个则是眼睛前部的表面。我们可以借助一系列不同成分和药物输送系统，在配方中实现生物粘附性。

眼科图表2

图表2：生物粘附示意图

“有的药品开发商正在研究高级给药系统，以实现生物粘附性。他们有的利用固体脂纳米颗粒，有的利用胶束，还有的用脂质体。有的研发前景非常乐观。能看到眼科医药领域出现如此多创新，让人非常激动。”Barbara说。“但我想说，要在配方中实现黏膜或生物粘附性，最有效、也是最受认可的办法之一，就是通过策略性的辅料选择。”

配方设计师可选择的聚合物有很多，它们都能实现配方的生物粘附性，如卡波姆、羧甲基纤维素、聚卡波非和海藻酸钠等等。LLS健康部是以为以消费者为导向的合作伙伴，可提供各种多功能生物粘附性辅料，如 Carbopol^®聚合物和 Noveon^®聚卡波非。

眼科图表3

图表3：生物粘附性辅料优势

眼后部给药中的常见障碍有哪些，该如何克服？

“对于眼后部的疾病，要想进行有效的给药，光靠外用药物和生物粘附性辅料是不够的。”Barbara评论说， “眼后部是最难进行有效治疗的部分。与眼前部相比，药物一般更难通过外用途径到达眼后部。这是因为眼睛外部具有天然的抗渗透性，且药品到作用部位（一般是视网膜）之间的距离较长。”

视网膜位于眼睛后部，是非常薄的一层细胞层。视网膜组织会感受光，然后将光转化成神经信号，然后将此信号发送至大脑进行辨识。自然，视网膜区域的障碍是导致失明的主要原因之一。所以视网膜是许多眼后部疗法聚焦的重点。

由于外用给药和静脉注射给药全身疗法存在毒性问题，因此并不是视网膜的有效治疗方法。因此，眼部注射疗法和植入疗法，就成了克服眼后部屏障、进行有效治疗的主要途径。

眼科领域的挑战对整个行业的趋势有何影响？

“人们对视网膜疾病注射疗法的关注急剧增加，同时持续关注着眼前部疗法可用的外用药物，因此，上市的新产品和尚在研发中的产品都反复出现了同一类主题。”Barbara评论说。此类主题包括：

不含防腐剂配方（包括多剂量无菌眼科药瓶）愈发受到重视
组合疗法的研发
配方复杂程度逐渐增加，如缓释给药系统
关注视网膜疾病的治疗方法
多种关键药品即将取消专利保护，即将迎来仿制药的爆发性增长

“这些趋势已经在推动着眼科医药领域的发展和演变。眼科领域的风险投资显著增加，诸如RESTASIS Multidose^®等零防腐剂产品不断推出，眼部注射剂和植入体相关的项目也逐渐增多，无论是仿制药、 505(b)(2)还是新活性成分，都是最好的、最直接的佐证。”Barbara说。

多剂量无菌药瓶

为了防止药品受到污染，眼科瓶装配方一般都含有防腐剂。但是防腐剂可能具有毒性和致敏性。因此最近出现了弃用防腐成分的趋势。药品开发商们已经开始寻找通用防腐剂（如苯扎氯铵，BAK）的替代品，以及一次性包装。通过一次性包装或许可实现零防腐剂目标，但成本通常很高。这一趋势催生了无菌多剂量药瓶，如我们见过的Aptar Pharma生产的RESTASIS Multidose^®多剂量药瓶。最近眼科医药领域的发展，让多剂量药瓶生产商（如Aero Pump GmbH和Nemera）和其他几个参与者跃跃欲试，打算进军零防腐剂眼科药品领域。

组合疗法

对于青光眼等类似疾病，以及白内障术后恢复等，要进行有效治疗，通常需要多种不同的药物。这些药物中通常包括抗炎药和局部镇痛药，一般以各种滴眼剂的形式频繁用药。但对于患者来说，频繁使用多种药物很不方便，因此会导致依从度下降，也有可能影响治疗效果。因此，医药公司正积极探索API组合外用药，只需一次性滴一组眼药，无需在不同时间多次使用不同的药物。

缓释给药系统和视网膜疗法

许多患有视网膜疾病的人都在50岁以上，标准疗法创伤度太高，因此在眼后部疾病的治疗中可能出现严重的患者依从度问题。而缓释疗法的效果可持续数周、数月甚至数年的时间，不必频繁用药，消费者使用药物的次数也会下降，因此在患者依从度问题上具有很高的优势。医药行业认识到了患者的需求，已推出了数种长效眼科注射剂和植入体。已上市并经FDA批准的所有植入体中，眼科植入体约占三分之一，而处于临床研发阶段的植入体数量几乎是已上市数量的两倍。对于外用眼科药物，缓释给药也至关重要，一般采用角膜/结膜粘附的形式，以延长药物与眼部的接触时间。

仿制药爆发性增长

畅销干眼症药物RESTASIS^®的第一款仿制药很快将问世，而治疗老年性黄斑变性（AMD）的注射剂Lucentis^®和Eylea^®今年将退出专利保护——眼科医药市场已经充斥着仿制产品。还有其他几种眼科药品的专利也会在接下来的几年内过期。届时，FDA简易新药申请（ANDA）的审批一定会有大的增长。

在重重挑战之下，您认为眼科医药市场还会出现增长吗？

“当然会！通过行业同僚和客户，我们已经见证了眼科医药领域的许多新发展，未来一定还会有更长足的进步。人们越来越关注眼后部疾病，但我个人对眼前部疾病很感兴趣，很想看到眼前部外用药品会有怎样的发展。”Barbara说道， “在2015年至2018年之间，800%的增长出现在新兴眼科药物审批领域，其中一部分就是外用药。干眼症和青光眼是两个最主要的眼科适应症，针对这两种疾病的许多疗法正在开发中，而主要的疗法就是滴眼剂。”

无论采取哪一种眼科药品剂型，市场上都有很多尚未满足的需要，整个行业的发展前景十分乐观。今天，人们使用屏幕的时间不断增加，人口寿命提高，空气污染也在恶化。而眼部健康逐渐成为了人们关注的焦点。据世界卫生组织估计，全球约有22亿人患有某种类型的视力障碍。

LLS健康部与客户塑造良好的合作关系，在这种关系的支持下，以消费者的需求为导向，以改善患者生活为终极目标，不断打造各种解决方案。通过集成式的辅料功用、CDMO服务、持续的技术和法规支持，我们能帮助配方设计师不断创新，满足持续增长的眼科医药需求。LLS健康部，差异源自内在。 - 联系我们立即了解更多详情。

作者：

Barbara Morgan | LLS健康部全球医药业务主管

Ashley M. Rein | 技术营销专家

前沿趋势和技术：克服眼科配方的挑战