生物有效性挑战

40-70%的上市药品和高达90%的已注册新化学实体(NCE)都面临水溶性差的问题，即药品不容易在水溶液中溶解。这可能对活性药物成分(API)的生物有效性产生严重不利影响，可能影响疗效。

NCE的溶解度差是一个严重的问题，因为该问题可能阻碍创新，尤其是注射用和口服药品的创新。为了解决这个问题，溶解度强化辅料和相关技术市场快速增长，2014年至2024年期间，年复合增长率接近13%¹。

生物药剂学分类系统(BCS)在制药业中广泛用于描述和界定API的溶解性。其根据分子与水的相互作用，将分子分成四个独立的类别。

Apinovax - 生物药剂学分类系统
图1

就药品配制而言，有两类分子尤其具有挑战性。II类分子显示出高渗透性，意味着他们能被人体吸收，但是溶剂化速率低，这对他们的体内外生物有效性产生限制。IV类分子显示出低溶解性和渗透性，这意味着它们不仅难以在水基配方中溶解，还无法通过肠粘膜或其他人体器官吸收，进而影响疗效。

但是，可以利用技术来改善溶解性，提高生物有效性，使这些API能用于可行药品的配方中。

克服溶解性挑战的不同技术

可使用各种技术克服药品溶解性问题，这取决于相关API的独特属性以及具体的配方和剂型：

API化学修饰
例如使用酸性或碱性辅料改变pH值以提高可电离API的溶解性。将API转化成盐的盐化是另一种方法；很多API在盐形式时的溶解性更高。PEGylation运用聚乙二醇与API形成轭合物是另一种方法，即 PEGPLUS™技术，由LLS健康业务部提供。
囊装
可行的方法包括采用两性分子化合物将API装入微胶粒和微脂囊中，实现疏水API的给药或保护较大分子。LyoCell® 技术，固体脂质纳米粒和聚合物囊装是增强溶解性的其他可能方法。
包容包裹
β-环糊精是一种亲水表面、中空疏水核心的水溶性环形低聚糖，可用于包住API并将其进行跨生物膜输送。血清白蛋白也可以包裹API形成生物可吸收纳米粒，增强溶解性和溶出率。
API物理修饰
物理修饰可以增强API的溶解性。纳米研磨通过研磨来减少液体载体（通常是水性）中的颗粒大小，从而提高API的表面积与体积之间的比率。微粉化的方法与此类似，采用喷射研磨的方法，将颗粒大小变成微米量级。

关注API分子结构的其他物理方法：

共晶，由API分子构成的特种材料和共晶形成物（即构象异构体）形成单个晶格，可以增强溶解度。
非晶解决方案和分散体也用于增强API的溶出率。这些系统通过摧毁API的晶体结构并将API保持在溶解性更高的非晶状态来发挥作用。

使用辅料可以实现很多此类配方技术，改善药品的低溶解性。非晶态固体分散体(ASD)是一个重要范例。

发挥作用的辅料

开发药品时，将API配制到非晶态固体分散体（ASD）中，作为一种提高低水溶性口服药物的溶解度和生物药效率的方法，变得越来越有吸引力。添加的高品质辅料，将药物稳定在非晶态形式，是确保运用此方式获得药品成功的必要条件。

形成非晶态API颗粒的制备方法包括热熔挤出和溶剂蒸发工艺，如喷雾干燥。

喷雾干燥是一种通过喷洒的方式，使含有API和聚合辅料的液体转变成热干燥媒介（如空气）的连续工艺。这种方法使所得颗粒的属性得到精准控制。就增强溶解性而言，喷雾干燥可以带来特定好处。它适用于多种API和辅料，只要可以在挥发性有机溶剂中溶解即可。此工艺的主要优势是，其生产非晶态分散体的过程中，API不会暴露在过热的环境中（与热熔挤出工艺相比）。

用于将药品稳定为ASD的部分常见聚合体辅料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚体(PVP/VA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)和Soluplus® (聚己内酰胺-聚醋酸乙烯-聚乙二醇接枝共聚物)。选择何种聚合体辅料将药物稳定为ASD是一个复杂的过程。其限制之一是其可以稳定的药物数量，通常在40%以下。LLS健康业务部近期开发出了用于口服药的Apiniovex™聚合物且适用于将高达80%的API稳定为ASD。Apinovex™聚合物打开了生产多种新一代固体口服剂型药品的大门。

Apinovax - 图 2
图2

对创新辅料的需求

辅料在使低溶解性NCE的生物有效性最大化的过程中发挥关键作用。但是，尚不存在所有情况下对溶解性产生积极影响的“万能”辅料解决方案。随着低溶解性NCE数量的增加，市场对新型辅料的需求会持续增长。

目前，繁杂的审批流程构成了巨大挑战。在2020年美国药典对药品配方设计师进行的调查中，84%的设计师表示，在已经批准的药品中的现有辅料清单已经限制了药品开发过程²。多达28%的配方设计师经历过因辅料限制导致药品开发中断的情况。因此，美国FDA正在考虑开发新兴辅料毒理和质量评估试点项目。

LLS健康业务部致力于确保无论何种NCE都能有高效和可靠的辅料来解决溶解性问题。路博润近期开发了一系列新型聚合体辅料以实现这一目标， - 用于口服类产品的Apinovex™聚合物和用于注射类产品的 Apisolex™ 辅料联系我们了解详情。

1. https://klinegroup.com/reports/solubility_enhancement_pharmaceutical_oral_solid_dosage_forms/
2. https://www.pharmtech.com/view/usp-novel-excipients-survey-stakeholders-views-current-state-excipient-innovation

利用辅料解决生物有效性挑战