对于开展口服固体制剂项目的药品开发商，溶解性和生物药效率构成巨大挑战。目前，市场上约有40%的药品均受到水溶性不良的影响。在开发管道中，高达90%的潜在活性药用添加剂（API）或新化学实体（NCE）溶解性差，无法形成可行的药品。[1]在业内，它们通常被称为砖粉原料药。

然而，由于技术和配方技术的进步，药物开发人员在开发和配方的早期阶段越来越容易克服可溶性问题。从新兴辅料的出现到固体分散技术日益被接受，配方设计师们研发出了新解决方案。

口服固体制剂的当前挑战

生物利用度是指给药后进入全身循环的那部分药物。开发口服固体制剂时的一个关键问题是研制出可被血液吸收并可展现疗效的治疗剂。

溶解度与生物利用度存在内在联系，因此，必须首先解决溶解度问题。如果药物由于溶解度差而不能通过胃肠道溶解到血液中，那就无法进入全身循环，最终导致生物利用度低。

近年来，过饱和的概念已被越来越多的人接受为提高生物利用度的有效方法。这是由于开发管道中的水溶性差的药物越来越多。通过设计配方，使管内浓度最大化，并超越API的热力学平衡溶解度，可以增强胃肠道中的药物吸收。然而，采用过饱和配方的科学家面临着重大挑战。这些挑战包括通过使用聚合物沉淀抑制剂来控制过饱和的速率和程度，以及维持给药后的过饱和度。[2]

开发人员面临的其他挑战是开发对患者更友好的剂型。口服片剂配方的共同目标是缩小片剂尺寸以方便吞咽，及有效利用API以减少副作用。

应对这些挑战的已上市解决方案

在行业内，有多种公认方法可解决原料药中的溶解度挑战；其中两种是物理和化学改性。物理改性包括纳米研磨、形成共晶体和创建无定形固体分散体（ASD）等技术。同时，诸如pH改性、药物盐形成和聚乙二醇化等技术被称为化学改性。最合适的溶解度增强方法将各不相同，具体取决于涉及的药物分子和所需剂型。例如，纳米研磨会使一些API受到压力，导致稳定性降低。在某些情况下，可以通过利用具有稳定特性的辅料来克服这一问题。然而，没有任何种解决方案是万能的，因此为您当前的API或NCE选择正确的技术非常重要。

除了药物开发人员已面临的溶解性差难题，也在不断发现和开发新API和NCE，增加对有效方法的需求，以溶解和提供改变生命的疗法。此外，由于引入了食品和药物协会（FDA）505(b)(2)监管途径，配方设计师现可利用当前安全性和毒性数据来改善或优化已批准的药品。505(b)(2)途径鼓励制药公司评估新的辅料、配方技术、剂型和原料药组合，为患者带来更好的治疗选择。

利用配方技术

通过物理改性来缩小原料药尺寸是提高溶解度的常用方法。纳米颗粒可提高稳定性、溶解度和生物利用度，为配方设计师提供了诸多益处，并可通过纳米研磨等一系列方法生产。微粉化和喷射研磨技术也可用于将颗粒尺寸缩小到微米范围，以改善类似性能。

通过喷雾干燥或热熔体挤出生产ASD也是一种常用方法，可增强难溶性原料药并生产出有效药品。这些技术依靠基于热或溶剂的加工，将原料药颗粒均匀地分散到聚合物中，在制药行业已经使用了几十年。

大多数ASD被纳入片剂或胶囊制剂中。产品范围从Sporanox®（伊曲康唑）等单一原料药系统到Trikafta®（Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor）等更先进的多原料药片剂。

利用辅料

聚合物载体/辅料在ASD的开发中至关重要。聚合物选择会影响多项主要特性，包括：

溶解度改善水平
药物装载能力
药品稳定性
药物释放概况
易加工性
以患者为中心

有几类既定的辅料被用来改善溶解度，包括但不限于：羟丙甲纤维素（HPMC）、HPMC-AS、聚维酮和科波维酮。虽然这些聚合物系列通常被认为是开发ASD时的 "首选"，但越来越多的难溶性原料药正不断适配新辅料。新辅料可以轻松整合至当前筛选程序中，如薄膜铸塑和小规模喷雾干燥，以增加配制难溶性原料药时的成功几率。

除了技术优势外，这些新型聚合物化学制品还可提供多项商业价值，包括产品差异化、产品生命周期管理和潜在专利保护。

Apinovex公司™ 聚合物：提高溶解度的新选择

辅料和配方技术配合使用，可提高口服固体制剂治疗药物的溶解度，并创造出可行、有效的药品。 Polymeric excipients, such as LLS Health’s Apinovex™ polymers, are valuable tools in the development of ASD-based drug products.

Apinovex [1] 聚合物是高分子量的聚丙烯酸辅料，允许药物配方设计师改善生物制药分类系统（BCS）II和IV原料药的溶解度，以开发高效、稳定和高药物负荷的口服固体制剂配方。借助广泛的溶剂和API兼容性，Apinovex聚合物可轻松纳入当前ASD项目。

在对伊曲康唑和利托那韦的案例研究中，与晶体原料药相比，Apinovex聚合物能够实现高达80%的载药量，并实现药物溶解度提高10-倍。Apinovex的高载药量意味着配方设计师可以开发出更小、更容易吞咽的片剂，从而改善患者的体验，即使是对于具有挑战性的高剂量原料药也是如此。

Apinovex技术也是专利技术，使其成为差异化NCE和505(b)(2)产品的理想选择。有了Apinovex聚合物，制药公司可以挽救其管道中的难溶性原料药，或利用已上市原料药的高价值重新配方。

新一代口服固体制剂辅料的潜力

仍然需要新型辅料和配方技术来提高水溶性较差的原料药的生物利用度。BCS II类和IV类原料药的数量不断增加，加上药物中以患者为中心的需求不断增加，将在未来几年推动对新技术的需求。

人们对提高溶解度的新配方技术给予了很大关注。然而，新型聚合物辅料可帮助配方设计师借助喷雾干燥等现有加工技术，以克服其技术挑战。新的聚合物技术可以为NCE提供关键的技术优势，使制药公司能够实现505(b)(2)获批途径的巨大价值。

用于口服药的Apiniovex™聚合物且适用于是一款强大的新工具，可研制出以患者为中心的口服固体制剂配方，且具有增强的溶解性。Apinovex聚合物可帮助配方设计师实现其技术目标，并研发出真正有益于患者的差异化产品。

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参考资料

Kalepu, S., & Nekkanti, V. (2015). 不溶性药物输送策略：最新进展和商业前景回顾。 Acta pharmaceutica Sinica. B, 5(5), 442–453. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2015.07.003
Gao, P., & Shi, Y. (2012). 改善难溶性药物吸收的过饱和制剂的特征 AAPS杂志, 14(4), 703-713. https://doi.org/10.1208/s12248-012-9389-7

解决溶解性问题：克服口服固体制剂配方开发过程中的挑战