It’s no secret that solubility and bioavailability issues continue to challenge formulators and drug developers. 大约有60-90%开发中的潜在新活性药物成分（API），以及40%以上重新配制活性药物成分存在水溶性差的问题。⁽¹⁾ 由于水溶性差的候选药物越来越多，显然需要有效增强可溶性的解决方案。 However, the statistics clearly demonstrate that there are still not enough effective technologies or excipients on the market – nor those which are saleable enough – to provide sufficient solubility enhancement.

缺乏合适的解决方案实现可扩展和高效的可溶性增强，正在影响着多种剂型药物的开发。 Of these, it’s important to highlight parenteral dosages due to the wide-ranging application of parenteral systems in various therapeutic areas. 2019年，FDA估计约有42%的获批新分子实体(NME) 为胃肠外配方。⁽²⁾胃肠外给药剂型的广泛应用，意味着可溶性挑战可能影响各种治疗领域，包括抗癌药物。

胃肠外给药剂型是肿瘤学领域的一个关键给药系统。2017年，有27.5%的胃肠外NME均用于肿瘤药物。⁽³⁾ 该行业若要满足对新型高效抗癌药物的持续需求，增强胃肠外给药剂型可溶性的可扩展解决方案将起到至关重要的作用。 Let’s take a closer look at oncology development to understand the specific needs of anti-cancer formulations and the tools and techniques available to improve solubility.

理解肿瘤药物配方的当前挑战

除了越来越多处于开发中的疏水性API，寻求可行肿瘤治疗方法的药品开发商还必须妥善应对强效API和潜在副作用带来的挑战。用于治疗癌症的化合物和给药载体比用于治疗其他疾病的大多数药品成分更具有毒性。

安全性、品质和疗效是推动现代药物研发流程的核心价值。为了满足这些关键要求，早期探索和开发团队均按照最大耐受剂量(MTD) 进行估计并以此为目标，该剂量是不会引起不可接受副作用的最高剂量。然而，毒性更强的不溶性候选药物让寻找恰当的平衡难上加难。

经过认真考量的给药方法，能为克服这些挑战提供有益工具。理想情况下，肿瘤治疗方法应采用口服给药，因为这样无需注射器和静脉 (IV) 输液器等专用设备，对患者也更加友好。然而，肿瘤治疗中使用的大多数API的口服生物药效率都很低，潜在胃肠 (GI) 道刺激性更高。此外，肿瘤药物的整体毒性还会因配方中使用的药物载体或辅料的毒性而加重。因此，抗癌药物往往采用胃肠外给药方式，也就是静脉输液或注射。除了能减少胃肠道刺激外，静脉给药也是直接向血液中给药的最高效方法，可提高药物的生物利用度。尽管如此，在药物研发过程中，水溶性差的API仍然阻碍着令人满意的生物利用度阈值的实现。

肿瘤治疗领域中下一代胃肠外辅料的潜能

由于当前的可溶性增强解决方案无法完全满足制药行业的需求，新型聚合物辅料正成为肿瘤治疗以及各种其他疾病用药领域开发中颇具吸引力的选择。尽管新药品配方中越来越多地采用新型辅料——尤其是在寻找高效抗癌剂的过程中——但一些开发商和配方设计师仍然犹豫不决。

药品监管机构允许肿瘤治疗领域的药品有更高的风险收益比，因此次佳药品配方往往更容易上市。然而，这种更高的风险收益比和接受度意味着更多配方设计师对在其药品开发项目中使用新型辅料持开放态度。这将催生药品配方设计的更安全方法，以及更容易被患者接受的疗法。

路博润生命科学健康 (LLS Health) 开发的Apisolex™聚合物是一种多功能、高效、安全的技术，有助于克服现有可溶性增强技术的缺陷。[1][2][3][CFR4][CFR5][GJ6]Apisolex辅料是一款采用胶束技术的可生物降解、生物相容、两亲嵌段共聚物。尽管聚合物胶束不直接参与API溶解，但其包囊机制是一种经过商业证明的方式，可形成有助于提高API可溶性的稳定纳米粒子。

提高可溶性

缩小API粒度是一种解决可溶性问题的有效方法，它能够产生晶体API纳米粒子，该粒子几乎可用于任何给药途径。聚合物胶束是另一种能够产生稳定纳米粒子的可靠方法。Apisolex聚合物采用胶束技术，对疏水API的分子进行包囊，从而将API的可溶性提升多达50,000倍，同时将API损失降至最低，且API回收率超过90%。

表1：临床试验中或已获批基于聚合物胶束的药品示例改自Hwang, D.等 (2020)⁴

实现更高的载药能力

配方中使用的传统包合络合剂只能达到1:100的API与增溶剂比例。但Apisolex辅料可令API与增溶剂比例高达40:100。这极大降低了最终剂型中使用的聚合物辅料量，从而提高了MTD、降低了整体给药量。

提高安全性

与PEG等其他水溶性聚合物相比，Apisolex聚合物的安全性和毒理特性更佳。这款两亲共聚物由安全的氨基酸基结构单元生成，其中包含一个亲水聚合块（肌氨酸），以及一个由疏水性D-和L-聚合块（氨基酸）混合物组成的第二个药物封装嵌段。因此，Apisolex聚合物具有固有的低毒性。

简化商业化过程

在尝试提升疏水性API的可溶性时，药品开发商和配方设计师面临的其中一个障碍是使用复杂的配方技术。然而，Apisolex聚合物等新型辅料仅使用简单的可扩展技术。这有助于开发商快速、自信地从可行性研究推进到GMP，然后通过自己熟悉的流程直接进入商业化。此外，新型辅料还能提供传统辅料难以实现的IP保护水平。这些辅料还可以使之前通过FDA 505(b)(2) 途径获批的药品进行重新配制，配方设计师便可有机会加速当前API上市，有助于为有需要的患者提供改变生活的更佳疗法。

提升稳定性

Apisolex聚合物本身具有良好的稳定性，有助于打造稳定的冻干药品；在配制稳定API时，也有助于打造稳定的溶剂基药品。使用Apisolex技术打造的药物冻干剂型，可在盐水中实现30秒内复原。

旧药新技术：用紫杉醇对Apisolex聚合物进行测试

Traditionally, Cremophor-ethanol (Kolliphor® EL) vehicles have been used to improve the solubility of parenteral oncology drugs, such as paclitaxel. 但是Cremophor EL不是一种惰性药物载体。它会导致低血压等一系列生物效应，在有些情况下还与过敏症有关联。⁽⁵⁾

实际上，接受含有Cremophor EL治疗的患者通常必须提前服用类固醇或抗组胺药物，以减少该载体带来的副作用。这个例子清楚地表明，剂型和药物载体都会限制化疗药物的MTD。

使用更加安全的辅料，如Apisolex聚合物，可极大降低与注射相关的副作用，还能够消除对术前用药的需求，以减少不良反应。因此，我们在一项旨在提高紫杉醇溶解度的研究中评估了Apisolex辅料的安全性和毒性。

研究结果显示，Apisolex/紫杉醇配方在受试动物中的耐受性良好，表现出与单独使用紫杉醇相当的体外细胞毒性和体内耐受性。冻干药品在30秒内实现复原，该过程的效率超过90%，并且获得的颗粒尺寸较小且尺寸分布较窄。 The Apisolex/paclitaxel formulation has further demonstrated more than 36 months’ stability under ambient conditions to date, with no change in physicochemical properties.

是时候尝试新方法了

对于药品配方设计师而言，胃肠外给药剂型的可溶性和载药能力仍然是巨大挑战。不仅如此，它们还会减缓急需药品的开发速度，尤其是在肿瘤药品市场上。在该领域中，用于增强药品可溶性的当前解决方案和技术显然未能满足配方设计师和患者的需求。像Apisolex聚合物这样安全、高效的可溶性增强技术，为最具挑战性的胃肠外给药项目带来了强大的解决方案，可令药品开发商以及患者双方获益。通过提高新型辅料在胃肠外给药配方中的使用接受度，配方设计师可以继续利用偏好的简单配制技术，打造符合市场需求、改变患者生活的更好治疗药物。

索取Apisolex辅料样品此处

参考资料

(1) Vo CL, Park C, Lee BJ. 含有低水溶性药物的固体分散体的当前趋势和未来前景 Eur J Pharm Biopharm. 2013;85(3 Pt B):799-813. doi:10.1016/j.ejpb.2013.09.007 <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24056053/>

(2) Van Arnum P. 追踪新药品批准中的胃肠外给药药品。 DCAT Value Chain Insights. 2020年2月12日更新。 Accessed January 2023. <https://www.dcatvci.org/features/tracking-parenteral-drugs-in-new-drug-approvals/>

(3) Dupont P. 胃肠外给药市场快览。 Pharmaceutical International, Inc. Accessed January 2023 <https://www.pharm-int.com/2022/06/01/snapshot-of-the-parenteral-drug-delivery-market/>

(4) Hwang, D., Ramsey, J. D. & Kabanov, A. V. 用于低水溶性药物给药的聚合物胶束：从纳米制剂到临床批准。 Adv Drug Deliv Rev. 2020; 156: 80–118. doi:10.1016/j.addr.2020.09.009 <https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X20301332>

(5) Gelderblom H, Verweij J, Nooter K, Sparreboom A. Cremophor EL：药品配方载体选择的优缺点。 Eur J Cancer. 2001;37(13):1590-1598. doi:10.1016/s0959-8049(01)00171-x <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11527683/>

在开发肿瘤疗法的过程中应对胃肠外溶解性挑战