眼科药物开发的发展
近几年来，眼后部又称眼后节的给药，一直是眼科行业关注的重点。 随着不断创新和发展，配方设计师可以更有效地向眼后部给药。因此，眼后部给药领域中出现了多种突破性疗法，例如VEGF抑制疗法，以及具有生物降解性的玻璃体植入物。 毫无疑问，在医药市场中，此类复合注射剂扮演着重要角色，而对于 外包服务及CDMO来说亦是如此。。
眼部注射类产品近期有所增长，但对于眼科商业产品和正在研发的产品来说，外用剂型仍然是应用最广泛的剂型。 这种趋势推动了眼科疾病疗法研发的全面快速发展。 但在配方领域，所有的眼科药品剂型都面临着多种挑战。 Barbara Morgan博士是路博润生命科学健康部（LLS健康部）的全球医药业务主管。今天我们与她一起，谈一谈行业内的趋势，了解眼部解剖结构和化学构成为眼科药品带来的挑战，以及克服这些挑战的办法。
图表1：关于外用眼科医药的引言
眼前部给药是什么，都有哪些相关的挑战？
眼部给药可分为两种：眼后部和前部给药。两种都有自己的独特挑战。 眼前部给药主要影响眼睛前段部分，通常会穿透角膜，达到给药目的。 角膜是覆盖在眼睛可见部分的透明层，用于聚焦光线。 如滴眼液等外用液体制剂，包括溶液、混悬剂和乳化剂，都会利用角膜进行药物输送。
“一般来说，外用剂型的问题在于，一滴标准滴眼药水中只有1-5%的药物成分能被作用部分吸收。”Barbara解释道， “这主要是由于药物必须通过复杂的路径才能有效地穿透靶组织。”
标准外用药剂的固有性质，以及眼睛的自然结构和机制，是导致眼部外用要给药难的主要因素之一。 一般的眼药水为30-50μL，而眼泪膜容量仅为6-8μL，导致药物产品大量浪费，极大地限制了眼部给药效率。
而余下少量液体药剂的吸收情况也不容乐观。眼部固有的液体排出功能加上眨眼的行为，使得外用药品得不到足够的停留时间，因而吸收效果也不理想。 如果不采用有助于克服这些挑战的不同成分和技术，只能通过频繁用药，才能保持有效药物成分水平。 但是，频繁用药可能导致：
- 中毒和过度用药
- 由于药品使用不方便，导致患者依从度降低
- 如果药品中含有昂贵的活性医药成分（API），则会增加成本
配方设计师该如何克服当下眼部给药的挑战？
“这个问题并没有一劳永逸的答案。”Barbara说，“角膜的天然抗渗透性非常强。所以，除了让药品更易被角膜吸收外，改善眼前部给药效率最好的办法是延长药品在眼睛表面的停留时间。 对于滴眼药水来说，关键在于黏膜粘附性或生物粘附性。”
生物粘附性的一般定义是两个表面之间的粘附，其中至少有一个是生物性表面。 对于外用眼科药物来说，一个表面是液体药物形成的表面，另一个则是眼睛前部的表面。 我们可以借助一系列不同成分和药物输送系统，在配方中实现生物粘附性。
图表2：生物粘附示意图
“有的药品开发商正在研究 高级给药系统， 以实现生物粘附性。他们有的利用固体脂纳米颗粒，有的利用胶束，还有的用脂质体。 有的研发前景非常乐观。能看到眼科医药领域出现如此多创新，让人非常激动。”Barbara说。 “但我想说，要在配方中实现黏膜或生物粘附性，最有效、也是最受认可的办法之一，就是通过策略性的辅料选择。”
配方设计师可选择的聚合物有很多，它们都能实现配方的生物粘附性，如卡波姆、羧甲基纤维素、聚卡波非和海藻酸钠等等。 LLS健康部是以为以消费者为导向的合作伙伴，可提供各种多功能生物粘附性辅料，如 Carbopol®聚合物 和 Noveon®聚卡波非。
图表3：生物粘附性辅料优势
眼后部给药中的常见障碍有哪些，该如何克服？
“对于眼后部的疾病，要想进行有效的给药，光靠外用药物和生物粘附性辅料是不够的。”Barbara评论说， “眼后部是最难进行有效治疗的部分。 与眼前部相比，药物一般更难通过外用途径到达眼后部。这是因为眼睛外部具有天然的抗渗透性，且药品到作用部位（一般是视网膜）之间的距离较长。”
视网膜位于眼睛后部，是非常薄的一层细胞层。 视网膜组织会感受光，然后将光转化成神经信号，然后将此信号发送至大脑进行辨识。 自然，视网膜区域的障碍是导致失明的主要原因之一。所以视网膜是许多眼后部疗法聚焦的重点。
由于外用给药和静脉注射给药全身疗法存在毒性问题，因此并不是视网膜的有效治疗方法。因此，眼部注射疗法和植入疗法，就成了克服眼后部屏障、进行有效治疗的主要途径。
眼科领域的挑战对整个行业的趋势有何影响？
“人们对视网膜疾病注射疗法的关注急剧增加，同时持续关注着眼前部疗法可用的外用药物，因此，上市的新产品和尚在研发中的产品都反复出现了同一类主题。”Barbara评论说。 此类主题包括：
- 不含防腐剂配方（包括多剂量无菌眼科药瓶）愈发受到重视
- 组合疗法的研发
- 配方复杂程度逐渐增加，如缓释给药系统
- 关注视网膜疾病的治疗方法
- 多种关键药品即将取消专利保护，即将迎来仿制药的爆发性增长
“这些趋势已经在推动着眼科医药领域的发展和演变。眼科领域的风险投资显著增加，诸如RESTASIS Multidose®等零防腐剂产品不断推出，眼部注射剂和植入体相关的项目也逐渐增多，无论是仿制药、 505(b)(2)还是新活性成分，都是最好的、最直接的佐证。”Barbara说。
多剂量无菌药瓶
为了防止药品受到污染，眼科瓶装配方一般都含有防腐剂。但是防腐剂可能具有毒性和致敏性。因此最近出现了弃用防腐成分的趋势。 药品开发商们已经开始寻找通用防腐剂（如苯扎氯铵，BAK）的替代品，以及一次性包装。通过一次性包装或许可实现零防腐剂目标，但成本通常很高。 这一趋势催生了无菌多剂量药瓶，如我们见过的Aptar Pharma生产的RESTASIS Multidose®多剂量药瓶。 最近眼科医药领域的发展，让多剂量药瓶生产商（如Aero Pump GmbH和Nemera）和其他几个参与者跃跃欲试，打算进军零防腐剂眼科药品领域。
组合疗法
对于青光眼等类似疾病，以及白内障术后恢复等，要进行有效治疗，通常需要多种不同的药物。 这些药物中通常包括抗炎药和局部镇痛药，一般以各种滴眼剂的形式频繁用药。 但对于患者来说，频繁使用多种药物很不方便，因此会导致依从度下降，也有可能影响治疗效果。 因此，医药公司正积极探索API组合外用药，只需一次性滴一组眼药，无需在不同时间多次使用不同的药物。
缓释给药系统和视网膜疗法
许多患有视网膜疾病的人都在50岁以上，标准疗法创伤度太高，因此在眼后部疾病的治疗中可能出现严重的患者依从度问题。 而缓释疗法的效果可持续数周、数月甚至数年的时间，不必频繁用药，消费者使用药物的次数也会下降，因此在患者依从度问题上具有很高的优势。 医药行业认识到了患者的需求，已推出了数种长效眼科注射剂和植入体。 已上市并经FDA批准的所有植入体中，眼科植入体约占三分之一，而处于临床研发阶段的植入体数量几乎是已上市数量的两倍。 对于外用眼科药物，缓释给药也至关重要，一般采用角膜/结膜粘附的形式，以延长药物与眼部的接触时间。
仿制药爆发性增长
畅销干眼症药物RESTASIS®的第一款仿制药很快将问世，而治疗老年性黄斑变性（AMD）的注射剂Lucentis®和Eylea®今年将退出专利保护——眼科医药市场已经充斥着仿制产品。 还有其他几种眼科药品的专利也会在接下来的几年内过期。届时，FDA简易新药申请（ANDA）的审批一定会有大的增长。
在重重挑战之下，您认为眼科医药市场还会出现增长吗？
“当然会！通过行业同僚和客户，我们已经见证了眼科医药领域的许多新发展，未来一定还会有更长足的进步。 人们越来越关注眼后部疾病，但我个人对眼前部疾病很感兴趣，很想看到眼前部外用药品会有怎样的发展。”Barbara说道， “在2015年至2018年之间，800%的增长出现在 新兴眼科药物审批领域，其中一部分就是外用药。 干眼症和青光眼是两个最主要的眼科适应症，针对这两种疾病的许多疗法正在开发中，而主要的疗法就是滴眼剂。”
无论采取哪一种眼科药品剂型，市场上都有很多尚未满足的需要，整个行业的发展前景十分乐观。 今天，人们使用屏幕的时间不断增加，人口寿命提高，空气污染也在恶化。而眼部健康逐渐成为了人们关注的焦点。 据世界卫生组织估计，全球约有22亿人患有某种类型的视力障碍。
LLS健康部与客户塑造良好的合作关系，在这种关系的支持下，以消费者的需求为导向，以改善患者生活为终极目标，不断打造各种解决方案。 通过集成式的 辅料功用、CDMO服务、持续的技术和法规支持，我们能帮助配方设计师不断创新，满足持续增长的眼科医药需求。LLS健康部，差异源自内在。 - 联系我们 立即了解更多详情。
作者：
Barbara Morgan | LLS健康部全球医药业务主管
Ashley M. Rein | 技术营销专家
