缓释片剂也称为持续释放片剂、控释片剂或延时释放片剂。由于能够在特定时期内将体内药物维持在一致水平，此类片剂在医疗保健领域正变得越来越重要。 这种药物输送系统具有多种优势，包括提高患者依从性、最大限度减少副作用和提高治疗效果。
缓释片剂的定义
缓释片剂是一种在特定时间内逐渐释放有效成分的药物。 这些片剂中的药物不会在摄入后立即释放和吸收，而是在体内稳定分布，以确保持久的疗效。 其目的是保持血液中恒定的药物浓度，从而减少用药频率，并最大限度地降低血浆药物浓度的峰值和谷值（图1）。
图1：速释片剂和缓释片剂的血浆药物浓度
缓释片剂的重要性和优势
缓释片剂的开发和使用在现代医学当中至关重要。 此类配方具有可改善患者护理的多项优势：
- 提高患者依从性：与传统的速释药物相比，患者通常可以减少缓释片剂的服药次数。 这有助于提高患者对治疗方案的依从性，尤其是需要长期用药的慢性病患者。
- 减少副作用：缓释片剂可保持体内药物浓度的稳定，将药物浓度峰值过高所带来的副作用风险降至最低。
- 增强治疗效果：缓释片可确保长期稳定地给药，从而通过最大限度地吸收和延长作用时间来提高整体疗效。
下文将深入探讨与缓释片相关的机制、开发、应用和患者注意事项。 这份完整的指南旨在让读者深入了解制药科学当中的这一重要方面及其对医疗成效的重大影响。
缓释片剂的基础知识
作用机制
缓释片剂的主要目的是控制药物摄入后释放到人体内的速率。 包括基质系统、封装和包衣方式在内的各种技术都是为了实现这一目标。 在各种情况下，药物都会被嵌入到一个系统当中。该系统会在体内缓慢溶解或分解，从而实现药物的稳定释放。 具体的作用机制因片剂的类型和设计而异。
不同类型的缓释片剂
缓释片剂大致可分为两类：
- 扩散控制型系统：包括储存装置和基质装置。 在储存装置中，药物核心被可控制药物释放速率的聚合物膜包裹。 在基质装置中， 药物分布在不溶性聚合物基质当中，由药物扩散速率决定药物的释放 （以及后期的基质侵蚀）。
- 溶出控制型系统：这类系统通过改变药物在胃肠道中的溶出速率来控制药物的释放。 这项功能通常是通过特殊包衣或将药物加入水溶性基质来实现的。
缓释药物的常见例子
许多药物都采用了缓释配方。 一些常见的例子包括某些心血管药物（如琥珀酸美托洛尔）、止痛药（如普瑞巴林CR）、抗糖尿病药物（如二甲双胍ER）和精神科药物（如右美沙芬/安非他酮ER）。
表1：常见缓释片剂
| 产品名称 | API | 适应症 | 类型 |
|---|---|---|---|
| Glucophage® XR | 盐酸二甲双胍 | 2型糖尿病 | 处方 |
| Auvelity® ER | 巴泼鲁泼林 氢溴酸美沙芬 |
抑郁 | 处方 |
| Lyrica® CR | 普瑞巴林 | 神经性疼痛 | 处方 |
| Toprol XL® | 琥珀酸美托洛尔 | 心血管疾病 | 处方 |
| Mirapex ER® | 普拉克索 | 帕金森病 | 处方 |
| 氢溴酸右美沙芬 | 愈创木酚甘油醚 氢溴酸美沙芬 |
咳嗽和感冒 | 非处方 |
| Alpha Lipoic Sustain® |
α-硫辛酸 生物素 |
能源 | 非处方 |
缓释片剂的开发和制造
制药配方技术
缓释片剂的配制涉及多项制药技术。 技术的选择在很大程度上取决于药物的特性、所需的释放曲线和预期的给药途径。 一些常用技术包括：
- 基质配方： 实现口服缓释的最常见方法，将药物与聚合物基质混合并压制成片剂。 这种片剂的配制原理是通过基质在体内的缓慢溶解或侵蚀来控制药物的释放速度。
- 包衣技术：此类技术涉及在药物颗粒或片剂上涂上一层薄薄的聚合物层， 并通过对包衣材料和厚度的选择来实现所需的释放速率。
- 封装技术：将药物封装在胶囊中，胶囊以受控速度溶解，随着时间的推移释放药物。
缓释片剂的制造
制造缓释片剂有以下几种方法：
- 湿法制粒： 在有造粒流体存在的情况下令干粉附聚的工艺。之后将混合物干燥，留下含有API和辅料的颗粒。 这些颗粒与填充剂和粘合剂等其他成分混合，然后压制成片剂。
- 干法制粒：在不使用液体的情况下将粉末混合物压制成颗粒的工艺。 颗粒形成后与其他成分（例如填充剂和粘合剂）混合，并压制成片剂。
- 直接压缩：一种简化的工艺，通过该工艺对API和 专用辅料 进行称重、混合，并压制成片剂。
近年来，作为传统造粒工艺的替代方案，直接压缩因其在经济和资源方面的诸多优势而备受青睐，这些优势包括：
- 最大限度减少加工步骤
- 减少能源消耗
- 降低人工成本
- 更高的吞吐量
质量保证和控制是生产缓释片剂的关键，因为要确保其符合所需的规格和释放特性。 这涉及使用溶解测试、硬度测试和易碎度测试等方法对原材料、加工中材料和成品进行严格的测试。
缓释片剂生产中的监管问题
缓释片剂的生产须遵守严格的监管要求，以确保药物的安全性、有效性和质量。 这些要求包括《药品生产质量管理规范》(GMP)、稳定性测试、生物等效性研究和适当的标签。
在为缓释配方选择辅料时，必须参考 FDA的非活性成分数据库 (IID)，其中列出了获批药物产品当中使用的辅料。 IID当中提供了各种剂型中每单位剂量辅料的最高用量。 制药商在开发新药和仿制药时经常会使用到该数据库，以获得FDA先前审查过的非活性成分数据。
缓释片剂的药代动力学和药效学
人体如何处理缓释药物
药代动力学是指人体如何吸收、分布、代谢和排泄药物。 就缓释片剂而言，药物通常会在胃肠道中长时间吸收。 这种缓慢的吸收过程加上随后的分布、代谢和排泄，有助于维持体内药物的稳定水平。
缓释药物对人体的作用
药效学涉及药物对人体的作用。 缓释片剂旨在随着时间的推移提供稳定的治疗效果。 通过保持稳定的药物浓度，这些片剂可以确保药物持续发挥预期效果，而不会出现可能导致副作用的峰值，或可能降低药效的谷值。
影响缓释片剂吸收和分布的因素
有几个因素会影响到缓释片剂的吸收和分布。 这些因素包括患者的年龄、体重、遗传因素、整体健康状况、胃中是否有食物、胃肠道的pH值，以及其他药物的使用。 一些API的特性也可能为缓释片剂带来挑战，比如胃/上消化道外吸收不良或半衰期短。 这些药物通常需要将缓释技术与另一种方法（如胃滞留法）相结合，以延长吸收时间。
临床应用及治疗优势
使用缓释片剂治疗的病症
缓释片剂被用于治疗各种病症，特别是那些需要长期药物管理的病症， 其中包括高血压、糖尿病、慢性疼痛等慢性疾病，以及抑郁症和焦虑症等精神疾病。
与速释药物的比较
与速释药物相比，缓释片剂具有多种优势，如减少给药次数、提高患者依从性，以及更稳定的治疗效果。 然而，它们可能不适合需要快速起效的情况，或需要被系统快速吸收的药物。 在这些情况下，双层片剂提供了一项极具吸引力的解决方案。
通过双层片剂实现不同释放速率
在双层片剂中，速释层和缓释层被压制成独立单元，可针对不同API定制释放曲线。 双层片剂还能实现API的固定剂量组合，并通过单一剂型实现即时和延长的效果。 人们常用的非处方咳嗽和感冒药Mucinex和Mucinex DM（图2）就是具有速释和缓释成分的双层片剂。
图2：Mucinex®双层片剂，具有用于快速缓解症状的速释层和用于延长给药时间的缓释层。
缓释片剂的创新和未来发展方向
当前的研究和创新
缓释片剂领域正在不断发展，当前的研究重点是创造更有效的药物输送系统。 近期取得的一些进展包括：
- 胃滞留给药系统：胃滞留给药系统 (GRDDS) 是口服剂型，旨在延长药物在胃/上胃肠道的停留时间。 GRDDS适用于配制在胃/上消化道吸收效果最好、而在碱性pH值下溶解性差或在下消化道稳定性差的药物。 一些商业药品已经利用了GRDDS，还有许多正在开发当中。 当与缓释技术相结合时，GRDDS可以促进药物的吸收，同时最大限度地减少患者的用药剂量和副作用。 常见的胃滞留方法包括漂浮系统、膨胀/可扩张片剂和胶囊以及粘膜粘附系统，所有这些方法都可能包含缓释成分[1].
- 黏膜粘附： 黏膜粘附性 是指配方粘附到黏膜（口腔、眼部、阴道、肠道等）上的能力。 将该技术运用于药物输送，可增加活性成分在局部或全身输送的目标部位的滞留时间。 一些黏膜粘附辅料已经被口服药物输送研究人员所利用，例如 卡波姆，用于开发粘附在肠道上的贴剂和颗粒，以提高生物利用率，并随着时间的推移延长药物的释放[2]。这种方法与GRDDS类似，可确保更高的药物吸收并提高生物利用率。
- 新型缓释剂型：吞咽困难是给药过程中一个常见且日益严重的问题。 据估计，美国有超过1600万人、欧洲有超过4000万人存在吞咽困难的问题，这可能会给传统口服片剂和胶囊的服用带来挑战[3]。除了减小片剂尺寸和采用包衣技术之外，配方设计师也在尝试将缓释特性融入到 患者更易于服用的剂型当中，比如口服液、颗粒剂、速崩片等。 这些方法将确保存在吞咽困难问题的群体（如儿科和老年病患者）也能享受到缓释药物的益处。
该领域的未来趋势和机遇
展望未来，随着个性化医疗的不断发展， 根据患者的个体需求量身定制的治疗方法很可能会对缓释片剂领域产生影响。 此外，技术与材料科学的进步也可能带来更加复杂的控释系统，例如能对体内变化做出反应的系统，以及“多API”剂型的增加，以减轻患者的用药负担。
结论
缓释片剂在现代医疗保健当中至关重要，它具有多项益处，可提高患者依从性、减少副作用和提高治疗效果。
本指南探讨了缓释片剂的基础知识、其开发和制造工艺、药代动力学和药效学、临床应用以及患者注意事项。 此外，我们还讨论了该领域当前的创新和未来的趋势。
鉴于缓释剂型的诸多益处，在这一领域继续进行研究和开发至关重要。 缓释药品在 材料、形式和制造方面的进步，将持续推动更有效的治疗、更出色的患者治疗结果，以及医疗保健服务的整体改善。
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[1] Vrettos NN、Roberts CJ、Zhu Z.《胃滞留技术与控释策略的结合：解决口服药物生物利用率和患者依从性问题的有效方法》， 《药剂学》2021年9月30日；13(10):1591. doi: 10.3390/pharmaceutics13101591. PMID: 34683884; PMCID: PMC8539558.
[2] Kaur G, Arora M, Ravi Kumar MNV. 《口服给药技术——十年发展历程》 J Pharmacol Exp Ther. 2019年9月；370(3):529-543. doi: 10.1124/jpet.118.255828. 《Epub》2019年4月22日. PMID: 31010845; PMCID: PMC6806634.
[3] Sabry, A.、Kyriakou, K.和Moerman, M.《快速了解：神经源性吞咽困难》2022. https://doi.org/10.1159/isbn.978-3-318-07216-7.
